浅谈蛋白质折叠的问题
“jinglang260”通过精心收集，向本站投稿了6篇浅谈蛋白质折叠的问题，下面给大家分享浅谈蛋白质折叠的问题，欢迎阅读!
篇1：浅谈蛋白质折叠的问题
浅谈蛋白质折叠的有关问题
[关键字] 生物大分子 分子伴侣 蛋白质的折叠 识别 结合生物大分子的结构与功能的研究是了解分子水平的先象的基础。没有对生物大分子的结构与功能的认识，就没有分子生物学。正如没有DNA双螺旋结构的发现，就没有遗传传达传递的中心法则，也就没有今天的分子生物学。结构分子以由第一分子进入对复和物乃至多亚基，多分子复和体结构研究。同时，过去难以研究的分子水平上的生命运动情况也随着研究的深入和技术手段的发展而逐渐由难点变为热点。蛋白质晶体学研究已从生物大分子静态（时间统计）的结构分析开始进入动态（时间分辨）的结构分析及动力学分析。第十三届国际生物物理大会的25个专题讨论会中有一半以上涉及蛋白质的结构与功能，而“结构与功能”又强调“动力学（Dynamics）”，即动态的结构或结构的运动与蛋白质分子功能的关系，以及对大分子相互作用的贡献。
蛋白质折叠问题被列为“21世纪的生物物理学”的重要课题，它是分子生物学中心法则尚未解决的一个重大生物学问题。从一级序列预测蛋白质分子的三级结构并进一步预测其功能，是极富挑战性的工作。研究蛋白质折叠，尤其是折叠早期过程，即新生肽段的折叠过程是全面的最终阐明中心法则的一个根本问题，在这一领域中，近年来的新发现对新生肽段能够自发进行折叠的传统概念做了根本的修正。这其中，X射线晶体衍射和各种波谱技术以及电子显微镜技术等发挥了极其重要的作用。第十三届国际生物物理大会上，Nobel奖获得者Ernst在报告中强调指出，NMR用于研究蛋白质的一个主要优点在于它能极为详细的研究蛋白质分子的动力学，即动态的结构或结构的运动与蛋白质分子功能的关系。目前的NMR技术已经能够在秒到皮秒的时间域上观察蛋白质结构的运动过程，其中包括主链和侧链的运动，以及在各种不同的温度和压力下蛋白质的折叠和去折叠过程。蛋白质大分子的结构分析也不仅仅只是解出某个具体的结构，而是更加关注结构的涨落和运动。例如，运输小分子的酶和蛋白质通常存在着两种构象，结合配体的和未结合配体的。一种构象内的结构涨落是构象转变所必需的前奏，因此需要把光谱学，波谱学和X 射线结构分析结合起来研究结构涨落的平衡，构象改变和改变过程中形成的多种中间态，又如，为了了解蛋白质是如何折叠的，就必须知道折叠时几个基本过程的时间尺度和机制，包括二级结构（螺旋和折叠）的形成，卷曲，长程相互作用以及未折叠肽段的全面崩溃。多种技术用于研究次过程，如快速核磁共振，快速光谱技术（荧光，远紫外和近紫外圆二色）。
一、新生肽段折叠研究中的新观点
长期以来关于蛋白质折叠，形成了自组装（self-assembly）的主导学说，因此，在研究新生肽段的折叠时，就很自然的把在体外蛋白质折叠研究中得到的规律推广到体内，用变性蛋白的复性作为新生肽段折叠的模型，并认为细胞中新合成的多肽链，不需要别的分子的帮助，不需要额外能量的补充，就应该能够自发的折叠而形成它的功能状态。
1988年，邹承鲁明确指出，新生肽段的折叠在合成早期业已开始，而不是合成完后才开始进行，随着肽段的延伸同时折叠，又不断进行构象的调整，先形成的结构会作用于后合成的肽段的折叠，而后合成的结构又会影响前面已形成的结构的调整。因此，在肽段延伸过程中形成的结构往往不一定是最终功能蛋白中的结构。这样，三维结构的形成是一个同时进行着的，协调的动态过程。九十年代一类具有新的生物功能的蛋白，分子伴侣（Molecular chaperone）的发现，以及在更广泛意义上说的帮助蛋白质折叠的辅助蛋白(Accessory protein) 的提出，说明细胞内新生肽段的折叠一般意义上说是需要帮助的，而不是自发进行的。
二、蛋白质分子的折叠和分子伴侣的作用
蛋白质分子的三维结构，除了共价的肽键和二硫键，还靠大量极其复杂的弱次级键共同作用。因此新生肽段在一边合成一边折叠过程中有可能暂时形成在最终成熟蛋白中不存在不该有的结构，他们常常是一些疏水表面，它们之间很可能发生本不应该有的错误的相互作用而形成的非功能的分子，甚至造成分子的聚集和沉淀。按照自组装学说，每一步折叠都是正确的，充分的，必要的。实际上折叠过程是一个正确途径和错误途径相互竞争的过程，为了提高蛋白质生物合成的效率的，应该有帮助正确途径的竞争机制，分子伴侣就是这样通过进化应运而生的。它们的功能是识别新生肽段折叠过程中暂时暴露的错误结构的，与之结合，生成复和物，从而防止这些表面之间过早的相互作用，阻止不正确的非功能的折叠途径，抑制不可逆聚合物产生，这样必然促进折叠向正确方向进行。（从哲学的观点说，似乎很容易驳斥自组装学说，它违背了矛盾的普遍性原理，试想，如果蛋白质的每一步折叠均是正确的，充分的，必要的，岂不是在无任何矛盾的前提下，完成了复杂的最稳定构象的形成，即完成了由量变到质变的伟大飞跃，从无活性的肽链变成有活性的功能蛋白，这显然是违背哲学基本原理的。换一个角度想，生物进化的过程本来就充满着不定向的变异，这些变异中有适应环境的，也有不适应环境的，“物竞天择”，自然的选择淘汰了那些不适应的，保留了那些适应的。蛋白质分子的折叠不也与此类似吗？我想，蛋白质的一级结构只是肽链折叠并形成功能蛋白的特定三维结构的内因，实际上，多肽链在形成活性蛋白的每一步，都有潜在的可能形成“不正确”的折叠，如果没有象分子伴侣或其它帮助蛋白等外部因素的作用，多肽链也永远不能折叠成为活性蛋百。）
三，分子伴侣的作用机制
分子伴侣的作用机制实际上就是它如何与靶蛋白识别，结合，又解离的机制。有的分子伴侣 具高度专一性，如一些分子内分子伴侣，还有细菌Pseudomonas cepacia的酯酶，有它自己的“私有分子伴侣”。它是由基因limA编码的，与酯酶的基因LipA只隔3个碱基，可能是进化过程中发生的基因分裂造成的。而一般的分子伴侣识别特异性不高，它是怎样识别需要它帮助的对象的呢？现在只能说分子伴侣识别非天然构象，而不去理会天然的构象。由于在天然分子中，疏水残基多半位于分子的内部而形成疏水核，去折叠后就可能暴露出来，或者在新生肽段的折叠过程中，会暂时形成在天然构象中本应该存在于分子内部的疏水表面，因此认为分子伴侣最有可能是与疏水表面相结合，如硫氰酸酶（Rhodanese）分子α-helix的疏水侧面。但是只有β-sheet结构的蛋白质才可为分子伴侣识别。
最近关于识别机制有较大的进展。Bip是内质网管腔内的分子伴侣，用一种affinity panning的方法检查Bip与有随机序列的十二肽结合的特异性，结果发现，Hy-(W/X)-Hy-X-Hy-X-Hy motif与Bip j结合最强，Hy最多的是Trp、Leu、Phe，即较大的疏水残基。一般来说，2-4个疏水残基就足够进行结合。还有一种较普遍的说法是分子伴侣识别所谓熔球体结构（moltenglobule）。另一方面，分子伴侣本身与肽结合部位的结构分析最近也有些进展。譬如，PapD的晶体结构表明，多肽结合在它的 β-sheet区。GroEL中，约40kD的153-531结构域是核苷酸的结合区。
分子伴侣作用的第二步是与靶蛋白形成复合物。非常盛行的一种模型认为分子伴侣常常以多聚`体形式而形成中心空洞的结构，用电子显微镜已经观察到由二圈层圆面包圈形组成的十四体GroEL分子和一个一层圆面包圈的七体GroES分子协同作用形成中空的非对称笼状结构（cage model），推测靶蛋白可以在与周围环境隔离的中间空腔内不受干扰的进一步折叠。但是不久前一个日本实验室发现GroEL的一个亚基，甚至其N端去除78个氨基酸残基的50kD片段，已经不能再组装成十四体结构，都有确定的分子伴侣功能。由此，我想:也许环状分子伴侣并非每个部位都是有效的结合部位，也就是说，该二层圆面包圈组成的十四体GroEL分子只有一个或若干个部位能够与疏水残基或所谓的熔球体结构结合，而其余部位起识别作用，就像一个探测器一样，整个十四体GroEL分子以圈层或笼状结构”包裹”在多肽链的主链上，以旋进方式再多肽链的链体上运动，一旦环状多聚体的某一识别部位发现疏水结构或所谓的熔球体结构等新生肽链折叠过程中暂时暴露的错误结构，经信号转导，多聚体的结合部位便与之结合，生成复合物，抑制不正确的折叠。以上完全是我个人的猜想，是基于上述两个试验现象的矛盾而试图作一番解释。至于为什么假设以旋进方式在多肽链上运动，我并没有相应的根据，只是觉得这应该是一个动态过程，因此作了一番狂妄的假想,另外，我觉得也许可以用X射线衍射来探测一下分子伴侣GroEL和GroES组成的笼状结构，看看它的a×b×c是否足以容纳多肽链的某一段，或者它的内部和外部的疏水性质和其他一些物化性质如何，也许可以找到支持或驳斥上述假设的证据。
以上谈的都是蛋白质的分子伴侣。不久前又出现了一个新名词“DNA chaperones”，DNA分子伴侣，这种分子伴侣是与DNA相结合并帮助DNA折叠的。在这种复合物中，DNA分子包围在蛋白质分子的表面，既是高度有序的，又是在一定程度上结构已有所改变的。DNA与蛋白的这种相互作用对DNA的转录，复制以及重组都十分重要;或如在核小体中，对DNA的包装是必须的。DNA在溶液中的结构有相当的刚性，必须克服一个能障才能转变成它的蛋白复合物中的结构，分子伴侣的作用就是帮助DNA分子进行折叠和扭曲，从而把DNA稳定在一个适合于和蛋白结构的特定构型中。这种结合是协同的`，可逆的在形成复合物之后便解离下来。因此，不论是DNA分子伴侣还是蛋白分子伴侣，都与DNA和蛋白的相互作用有关，与基因调控有关，看来，分子伴侣确实与最终阐明中心法则当前主要问题有密切关系。
四、分子伴侣和酶的区别
与分子伴侣不同，以确定为帮助蛋白质折叠的酶目前只有两个，一个是蛋白质二硫键异构酶(protein disulfide isomerase，PDI); 另一个是肽基脯氨酸顺反异构酶(peptidyl prolyl cis-trans isomerase，PPI)。以PDI为例，众所周知，蛋白质分子中的二硫键与新生肽段的折叠密切相关，对维系蛋白质分子的结构稳定性和功能发挥也有重要作用。PDI定位在内质网管腔内，含量丰富，催化蛋白质分子内巯基与二硫键之间的交换反应。同时，它是目前发现的最为突出的多功能蛋白，除了二硫键的异构酶的基本功能外，它还是脯氨酸-4-羟化酶的α亚基;又是微粒体内甘油三酯转移蛋白复合物的小亚基，还是一种糖基化位点结合蛋白(gkycisylation site binding protein)等。其中，最引人注目的还是它有与多肽结合的能力，可以结合具有不同序列，长度和电荷分布的肽，特异性较低，主要是与肽的主链相作用，但对巯基尚有一些偏爱。按照分子伴侣的定义，一般认为PDI和分子伴侣是两类不同的帮助蛋白，但是我国上海生物物理研究所最近提出不同的看法，认为蛋白质二硫键异构酶也具有分子伴侣的功能。
蛋白质分子中天然二硫键的形成要求这些在肽链上往往处于不相邻位置的巯基，首先通过肽链一定程度的折叠，才能相互接近到可以正确形成二硫键的位置。肽链的自身折叠是一个慢过程，而蛋白质二硫键异构酶催化蛋白质天然二硫键的形成却是一个快过程。另一方面，蛋白质二硫键异构酶具有低特异性的与各种不同肽链相结合的能力，在内质网中以极高的浓度存在，又是是一个钙结合蛋白，是一个能被磷酸化的蛋白，这些都已经符合了分子伴侣的条件。因此他们推测蛋白质二硫键异构酶很可能首先通过它与伸展的，或部分折叠的肽段的结合，阻止错误的折叠途径，促进正确的中间物生成，帮助肽链折叠是相应的巯基配对，从而是正确的二硫键得以形成;然后催化巯基的氧化或二硫键的异构而形成天然二硫键。他们认为蛋白质二硫键异构酶的酶活性与它的分子伴侣功能不是相互排斥，而是密切相关，协调统一的。分子伴侣与帮助新生肽链折叠的酶之间，大概不应该，也不能够划一条绝对的分界线。我想:酶的最主要特性就是催化生化反应，分子伴侣的主要作用是与新生肽段的错误构象结合，从而阻止肽链不正确的非功能的折叠途径，促使其向正确的折叠方向反应，这难道不可以理解成间接的催化肽链的折叠吗?从表观上看，抑制不正确的折叠途径等于加快了正确反应的速度。所以，我本人也很赞成他们的观点。最近的试验已经为这一假说提供了很好的证据。PDI明显抑制变性的甘油醛-3-磷酸脱氢酶在复性股过程中的严重聚合，有效的提高它的复性效率，与典型的分子伴侣GroE系统对甘油醛3-磷酸脱氢酶复性的效应极其相似。
五、分子伴侣的结构
目前唯一解出晶体结构的分子伴侣是E.coli的PapD，帮助鞭毛蛋白折叠的分子伴侣。还有HSP70的N端结构域，即ATP结合域也以有晶体结构。用电子显微镜已经清楚的看到了GroEL的十四聚体和GroEL的七聚体的四级结构， 象两个圆形中空的面包圈叠在一起，用NMR以及各种溶液构象变化是研究分子伴侣作用机制的有效手段。
六、分子伴侣研究的实际应用
分子伴侣的研究成果必然会大大加深我们对生命现象的认识，同时也一定会增加我们与自然斗争的能力和自身生存的能力。由于分子伴侣在生命活动的各个层次都具有重要作用，它的突变和损伤也必定会引起疾病，因此可以期望运用分子伴侣的知识来治疗所谓的”分子伴侣病”。另一方面，利用对分子伴侣的研究成果从根本上提高基因工程和蛋白工程的成功率，也必将对大幅度提高人类生活水平起重要作用。
[ 参 考 书 目]
1. 李宝健 主编，面向21世纪生命科学发展前沿， 广东科技出版社，11月第一版：93-104页
2．郝柏林 刘寄星 主编，理论物理与生命科学，上海科学技术出版社，12月第一版：29-58页
3．中国生物物理代表团，从第十三届国际生物物理大会看生物物理学研究的现状和趋势， 生物物理学报， 第十五卷 第四期：826-827 页
篇2：天然无折叠蛋白质
天然无折叠蛋白质
天然无折叠蛋白质是一类与传统蛋白质结构完全不同的蛋白质,这类蛋白质的'数目在不断地增加.它们的出现是对蛋白质学科基本信条的挑战.
作 者：王克夷 WANG Ke-Yi 作者单位：中国科学院上海生命科学院生物化学与细胞生物学研究所,上海,31 刊 名：生命的化学 ISTIC PKU英文刊名：CHEMISTRY OF LIFE 年，卷(期)： 26(3) 分类号：Q5 关键词：天然无折叠蛋白质 固有无结构蛋白质 固有无序化蛋白质篇3：蛋白质折叠速率预测研究进展
蛋白质折叠速率预测研究进展
蛋白质折叠速率预测是当今生物物理学最具挑战性的课题之一.近年来,该领域的研究取得了很大的`进展,提出了许多经验参数,例如:接触序、长程序、总接触距离、链拓扑参数、二级结构含量、有效长度、螺旋参数、n-阶接触距离等.这些参数都和蛋白质的折叠速率有很好的相关性,基于这些参数的各种预测方法所得到的预测结果也与实验数据较好地吻合.
作 者：郭建秀 马彬广 张红雨 GUO Jian-xiu MA Bin-guang ZHANG Hong-yu 作者单位：山东理工大学山东省生物信息工程技术研究中心,山东,淄博,255049 刊 名：生物物理学报 ISTIC PKU英文刊名：ACTA BIOPHYSICA SINICA 年，卷(期)：2006 22(2) 分类号：Q71 关键词：蛋白质折叠 蛋白质结构 折叠速率 预测方法篇4：初中几何折叠问题初探
初中几何折叠问题初探
折叠问题题型多样，变化灵活，从考察学生空间想象能力与动手操作能力的实践操作题，到直接运用折叠相关性质的说理计算题，发展到基于折叠操作的综合题，甚至是压轴题. 考查的着眼点日趋灵活，能力立意的意图日渐明显.这对于识别和理解几何图形的能力、空间思维能力和综合解决问题的能力都提出了比以往更高的要求.
折叠操作就是将图形的一部分沿着一条直线翻折1800，使它与另一部分图形在这条直线的同旁与其重叠或不重叠，其中“折”是过程，“叠”是结果. 折叠问题的实质是图形的轴对称变换，折叠更突出了轴对称问题的应用. 所以在解决有关的折叠问题时可以充分运用轴对称的思想和轴对称的性质.
根据轴对称的性质可以得到：折叠重合部分一定全等，折痕所在直线就是这两个全等形的对称轴;互相重合两点(对称点)之间的连线必被折痕垂直平分;对称两点与对称轴上任意一点连结所得的两条线段相等;对称线段所在的直线与对称轴的夹角相等. 在解题过程中要充分运用以上结论，借助辅助线构造直角三角形，结合相似形、锐角三角函数等知识来解决有关折叠问题，可以使得解题思路更加清晰，解题步骤更加简洁.
1、利用点的对称
例1. (南京市)已知矩形纸片ABCD，AB=2，AD=1，将纸片折叠，使顶点A与边CD上的点E重合.
(1)如果折痕FG分别与AD、AB交于F、G(如图①)，AF= ，求DE的长;(2)如果折痕FG分别与CD、AB交于F、G(如图②)，△AED的外接圆与直线BC相切，求折痕FG的长.
图①中FG是折痕，点A与点E重合，根据折叠的对称性,已知线段AF的长,可得到线段EF的.长，从而将求线段的长转化到求Rt△DEF的一条直角边DE. 图②中，连结对应点A、E，则折痕FG垂直平分AE，取AD的中点M，连结MO，则MO= DE，且MO∥CD，又AE为Rt△AED的外接圆的直径，则O为圆心，延长MO交BC于N，则ON⊥BC，MN=AB,又Rt△AED的外接圆与直线BC相切，所以ON是Rt△AED的外接圆的半径，即ON= AE，根据勾股定理可求出DE= ，OE= . 通过Rt△FEO∽Rt△AED，求得FO= ，从而求出EF的长.对称点的连线被对称轴垂直平分，连结两对称点既可以得到相等的线段，也可以构造直角三角形, 本题把折叠问题转化为轴对称问题，利用勾股定理和相似求出未知线段，最后把所求的线段转化到直角三角形中去处理.
二、利用线段的对称性质
例2.(新课标人教版数学八年级下学期P126)数学活动1：折纸做300、600、150的角
对折矩形纸片ABCD，使AD与BC重合，得到折痕EF，把纸片展平，再次折叠纸片，使A点落在折痕EF上的N点处，并使折痕经过点B得到折痕BM，同时得到线段BN，观察所得到的∠ABM、∠MBN和∠NBC，这三个角有什么关系?(教师用书中给出了这样的提示：△ABM≌△NBC，作NG⊥BC，则直角三角形中NG= BN，从而可得∠ABM=∠MBN=∠NBC=300.)若这样证明则要用到：在直角三角形中，如果一条直角边等于斜边的一半，那么这条直角边所对的角等于300. 这个定理现行教材中没有涉及到，在这儿用不太合适. 如果直接运用轴对称思想说理应该比较简洁明了：连结AN，则AN=BN，又AB=BN，所以三角形ABN为等边三角形，所以∠ABM=∠MBN=∠NBC=300.
利用对称的思想来证明线段的相等比用其他方法快捷而且灵活.
三、利用面对称的性质
例3. (20临安)如图，△OAB是边长为2的等边三角形，其中O是坐标原点，顶点B在y轴的正方向上，将△OAB折叠，使点A落在OB上，记为A`点，折痕为EF. 此题中第③问是：当A`点在OB上运动，但不与O、B重合时，能否使△A`EF为直角三角形?
这一问题需通过分类讨论，先确定直角顶点不可能在A`处. 当△A`EF为直角三角形，且直角顶点在F处时，根据轴对称性质我们可以得到∠AFE=∠A`FE=900，此时A`点与B点重合，与题目中已知相矛盾，所以直角顶点在点F处不成立. 同理可证，直角顶点亦不可能在点E处. 故当A`点在OB上运动，若不与O、B重合，则不存在这样的A`点使△A`EF为直角三角形.
在折叠问题中,利用面的对称性可得到相等的角、全等的图形和相等的面积.
解决折叠问题时，首先要对图形折叠有一准确定位，把握折叠的实质，抓住图形之间最本质的位置关系，从点、线、面三个方面入手，发现其中变化的和不变的量. 进一步发现图形中的数量关系;其次要把握折叠的变化规律，充分挖掘图形的几何性质，将其中的基本的数量关系用方程的形式表达出来，运用所学知识合理、有序、全面的解决问题.
篇5：试论蛋白质折叠与生命现象的复杂性
试论蛋白质折叠与生命现象的复杂性
扼要介绍了复杂性科学的哲学涵义;探讨了蛋白质折叠过程与生命的复杂性;并讨论了如何应用复杂性科学指导生命科学的研究.
作 者：潘继承 作者单位：湖北师范学院,生物系,湖北,黄石,435002 刊 名：湖北师范学院学报(自然科学版) 英文刊名：JOURNAL OF HUBEI NORMAL UNIVERSITY (NATURAL SCIENCE） 年，卷(期)： 24(3) 分类号：N02 关键词：复杂性科学 蛋白质折叠 生命现象篇6：金属离子对蛋白质的折叠、识别、自组装及功能的影响
金属离子对蛋白质的折叠、识别、自组装及功能的影响
金属离子不仅影响金属蛋白的空间结构,还与生物大分子的识别、自组装等性质和生物功能密切相关.在很多蛋白质中,金属离子及其配合物可以诱导周围的肽段折叠成正确的结构,我们将其称为金属结合部位作为模板诱导的`结构基序(template-mediated structural motif, TMSM).深入研究金属离子在蛋白质-核酸自组装体系中和生物大分子交联及聚集体中的作用,对理解生命的无机化学基础具有重要意义.
作 者：蒋明 沈涛 徐辉碧 刘长林 作者单位：华中科技大学化学系,武汉,430074 刊 名：化学进展 ISTIC SCI PKU英文刊名：PROGRESS IN CHEMISTRY 年，卷(期)：2002 14(4) 分类号：O614 Q51 关键词：金属离子 TMSM 折叠 识别 自组装【浅谈蛋白质折叠的问题】相关文章：
2.北京折叠颁奖词
6.折叠和荡漾的诗歌
文档为doc格式
